肠道微生物制药

人体中有数万亿的微生物。2008年以来，人类微生物组研究已吸引了大约5亿美元的经费投入。然而，除了粪便移植疗法等少数研究外，几乎没有什么别的新发现。

小分子药物的发现是微生物药物研发的新前沿。大阪武田制药的首席医学科学执行官Tadataka Yamada认为人体肠道菌群有大量药物靶点等着开发。他说：“人类基因组有两万个靶点，而肠道菌群则有几百万个靶点。”这种说法并不夸张，根据美国人类肠道菌群项目提供的数据，人体肠道菌群中细菌基因的总数量超过人类基因两个数量级以上，医药企业都打算进军微生物制药领域。

当然，不是每一个基因产品都值得作为靶点，没有人知道微生物制药是不是有效疗法。但是最近的研究表明，共生菌群涉及了人体生理学的方方面面。固有免疫系统的成熟依赖于肠道菌群，且与炎症性疾病、糖尿病、心血管疾病和神经系统疾病相关。密歇根大学的Michael Dority教授称：“我们并不想过度吹嘘肠道微生物，但是我们能看到的每一个地方都和肠道微生物有着某种联系。”

根据欧盟和中国人类肠道宏基因组研究计划（Meta genomics of the Human Intestinal Tract，MetaHIT）公布的数据，每个健康人体至少存在160种肠道细菌。每种细菌的作用既相互分开，又协调一致。就算不考虑菌株，有可能改变人体生物学的菌种组合就已经是天文数字了。

过去几年里，研究人员已经通过微生物对照识别了几条微生物的生物学途径，这些途径看起来对人类健康非常重要，包含活性药物靶点或者潜在药物。在这个过程中，研究人员对这个领域的其余部分建立了一个发现蓝图。加利福尼亚大学的化学家Michael Fischbach教授称：“从微生物中发展治疗方法目前还处于早期，但是它会快速地发展起来。”

迄今为止，在微生物领域，生物技术公司大多都在关注粪便移植，大力研制粪便灌肠剂和抗酸粪便胶囊（crapsules）。但是医药企业却在开发小分子药物，好处是不必全身给药，简化了药物设计，避免了毒性。Yamada教授说：“这些药物没有任何生物利用度。如果停留在肠腔就能起效，从安全性的角度来讲是一种理想的药物。”

克利夫兰临床诊所研究协会细胞和分子医学主席Stan Hazen称：“未来我们要发展微生物制药，不是用抗生素，而是用非杀伤性药物。”他正在尽最大努力，通过靶向肠道微生物来治疗心血管疾病。

Hazen的研究在微生物群领域很经典，但是他一开始并没有关注微生物。心脏疾病患者血浆的无偏倚代谢组学调查表明，小分子氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)和心脏病发作、脑卒中、死亡风险有很强的相关性。研究发现，动物体内的微生物群参与了富含脂质卵磷脂的食物的消化过程，生成的TMAO进入循环系统，血液中高水平的TMAO反过来通过产生泡沫巨噬细胞促进动脉粥样硬化斑块的形成。此外，Hazen发现：肠道微生物也作用于红肉中的左旋肉碱，产生三甲胺（trimethylamine，TMA）——它是TMAO的前体，经肝酶处理就成了TMAO，从而增加心血管事件风险。

后来，Hazen又完成了前瞻性的临床研究。结果表明，心导管术后，血浆TMAO高水平导致三年内的心脏病发作、脑卒中或死亡风险上升2.5倍。TMAO和脑钠肽水平都高的稳定性心力衰竭患者5年死亡率达50%。

Hazen教授还研究了TMAO诊断，但是这并不是他的主要目标。他说：“我们要找到这条细菌作用途径上的‘抑制点’，这才是我们梦寐以求的。”2014年他们发现了三种不同的微生物酶系可以将卵磷脂或肉毒碱转化为TMA。Hazen实验室的化学家正在寻找这些酶的小分子抑制剂，武田制药、雅培等四家企业都赞助了研究经费。

理论上来说，益生菌（特定的微生物制剂）或益生元（膳食补充剂，促进特定微生物生长）可以用来建立一个肠道微生物群落，且不会将卵磷脂或肉碱转化成TMA。但是，Hazen告诫，益生菌和益生元在体内的影响是不可预知的，因为整个微生物群落都变了。他说：“这是一个巨大的黑盒子，也是我认为药物研究在科学上更可预测、更能掌控的原因。”

Hazen教授认为，粪便移植也不能解决绝大部分的慢性疾病问题。尽管试验表明，粪便移植治疗艰难梭菌引起的结肠炎优于单用万古霉素，但他认为：“除了这种更致命的疾病需要紧急纠正菌群失调，一般的慢性退行性疾病都值得更精确地调节细菌作用途径。”

近年来，研究人员了解到自闭症人群经常有肠道问题，但肠道菌群与自闭症之间的关系还不清楚。Mazmanian研究团队找到了一个可能有关的分子，即由肠道细菌产生的4-乙基苯酚硫酸盐（4-ethylphenyl-sulphate，4EPS）。用4EPS饲养正常小鼠后，这些小鼠表现出自闭症小鼠中存在的焦虑样行为。这个团队正在尝试研究宿主体内的4EPS靶点。

多糖A（polysaccharide A，PSA）也是一种潜在的活性微生物代谢物药物。Mazmanian和哈佛大学医学院的微生物学家Dennis Kasper的研究表明，来自常见肠道微生物脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的PSA诱导了小鼠免疫系统的完全成熟。而且，PSA可以保护实验动物免患结肠炎和自身免疫性脑脊髓炎。他俩还合伙成立了一家公司Symbiotix Biotherapies，打算将PSA开发为口服治疗药物，最近致力于把PSA推向小肠疾病。

许多研究人员和公司都开始系统性地研究由肠道微生物产生的大量小分子，不只是探索机理，还要寻找药物靶点，获得天然的药物先导物。微生物可以产生成千上万的药物样小分子，研究人员并不知道它们的化学结构，和它们作用于人体的途径和受体。

仅有的几个例子表明，生物活性小分子具有巨大的开发潜力。PSA可保护人体免于炎症性疾病；大肠杆菌的代谢产物colabactin，可诱导DNA双链断裂导致结肠癌；肠道微生物的代谢产物脱氧胆酸可以间接促进肝癌。英属哥伦比亚大学的微生物学家Julian Davies说：“生物界有众多生物活性小分子，都是可以研究的化合物。它们是无限的，我们要做的是根据需要来找到它们、确认它们。”

原则上，从肠道微生物的天然产物中寻找药物应该更有效，不像土壤和水生细菌，肠道菌群本身就在人体内。目前市场上已有微生物来源的小分子药物，比如Redwood制药公司生产的利那洛肽（linaclotide），这是大肠杆菌产生的肠毒素多肽同系物，2012年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗慢性便秘。

微生物制药领域还有待开发，相信在不久的将来，会有更多的进展。