雷帕霉素功能多多，到底有哪些？

雷帕霉素属大环内酯类抗生素，与普乐可复（FK506）的结构相似，但却有非常不同的免疫抑制机制。FK506抑制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA则通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，和FK506相比，RAPA可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。

鉴于雷帕霉素在临床试验中显示出强大的免疫抑制作用，它可代替已有30多年临床史的环孢素。而且与环孢素相比，雷帕霉素口服液的剂量更小（每次仅需服2～3mg）、抗排异作用更强，且副作用更少，故雷帕霉素作为免疫抑制剂自上市以后，迅速成为世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制剂。

如今，科学家们近期发现它另外一种用途：可用于治疗阿尔茨海默病。还有实验表明雷帕霉素施用在实验老鼠模型身上可起到恢复识记缺陷能力。总之，过去30年里，如今由于在抗癌、神经保护和抗衰老疗法中的潜力，雷帕霉素引起了科学家们极大的关注。基于此，小编盘点了近年来科学家们针对雷帕霉素的研究取得的新进展，进行了一番梳理，与各位分享。

为了追求永葆青春，人们往往痴迷于乳液、补品、血清和饮食，但一项新的发现可能会给我们提供新的选择。Drexel大学医学院研究人员发表在Geroscience上的一项研究表明，雷帕霉素（一种经过FDA批准的药物，通常可用于预防移植手术后的器官排斥反应）也可能减缓人类皮肤的衰老。

雷帕霉素化学结构式，图片来自Wikipedia。

在该的研究中，年龄在40岁以上的13名参与者每1-2天每只手使用雷帕霉素乳膏1次，另一只手使用安慰剂8个月。研究人员在两个月，四个月，六个月和八个月后对受试者进行了检查，包括在六个月或八个月时进行血液检查和活检。八个月后，使用雷帕霉素的大部分手部胶原蛋白得到增加，p16蛋白的水平明显降低（p16蛋白是皮肤细胞衰老的关键标志）。此前研究表明：p16含量较低的皮肤衰老细胞较少。除美容效果外，较高水平的p16还可导致老年人常见的皮肤萎缩现象，这与脆弱的皮肤容易撕裂，伤口愈合缓慢，受伤后感染或并发症的风险增加有关。

那么雷帕霉素是如何起作用的呢？机制上，雷帕霉素可阻断适当命名的“雷帕霉素靶标”（TOR），该蛋白在人类细胞的代谢，生长和衰老中起着传递信号的作用。当更深入地研究p16蛋白时，作者发现雷帕霉素改善人体健康的能力不仅仅在于保持年轻：当细胞具有原本会引起肿瘤的突变时，特定的反应可通过减缓细胞周期过程来帮助预防肿瘤。

许多潜在的治疗性化合物靶向具有复制能力的错误折叠蛋白：朊病毒。在一项新的研究中，Abdulrahman及其同事猜测联合治疗可用于协同性靶向朊病毒病的不同方面。他们的目标是使用纤维素醚类化合物靶向朊病毒本身，并使用激活自噬活性的PDK1抑制剂---AR12或雷帕霉素---靶向降解朊病毒的自噬途径。当单独给药时，这两种类型的化合物都显示出有望延长小鼠的寿命。但是，联合疗法未能带来任何额外的优势。接受这两种类型化合物治疗的小鼠与接受单种化合物治疗的小鼠同时死亡。在进一步研究中，他们发现纤维素醚类化合物抑制了AR12和雷帕霉素的自噬活性。结果，似乎只有纤维素醚类化合物的好处在小鼠身上显现出来。

尽管这种联合治疗无法协同发挥作用令人失望，但是这项研究强调了治疗方案设计的一些重要方面，这些方面在未来的成功中必须予以考虑。由于几乎没有用于治疗神经退行性疾病的药物显示出延长寿命的希望，因此药物与药物之间的相互作用几乎是完全未知的，但Abdulrahman等人已证实了研究这些现象的必要性。通过正确的联合治疗，他们的方法仍然为延长朊病毒疾病患者的寿命提供了一种有效的补充疗法。

近日，一项刊登在国际杂志Aging Cell上的研究报告中，来自圣安东尼奥健康中心等机构的科学家们通过研究发现，药物雷帕霉素或能改善因年龄相关导致的大脑血流量（流向大脑）减少及记忆力下降的状况；相关研究结果对于开发有效抑制或治疗阿尔兹海默病的新型疗法至关重要。

文章中，研究人员在大鼠19个月大的时候开始给其饮食中添加低剂量的雷帕霉素，日常食物中雷帕霉素疗法一直持续到大鼠34个月大（几乎是它们开始治疗时年龄的两倍），研究者发现，即使大鼠非常老了，但其大脑中血液循环的状况和开始治疗（年轻）时完全一样。这项研究中，未经治疗的老年大鼠能够反映研究者在老年人机体中所观察到的流向大脑的血液流失和记忆丧失的状况，相比之下，利用雷帕霉素治疗的老年大鼠看起来就像是中年大鼠的表现。

图片来源：Wikipedia。

雷帕霉素的作用靶点—TOR是细胞生长和衰老的主要控制子，研究者发现，在机体衰老过程中，TOR能够驱动突触的缺失和大脑中血流量的减少，突触能够连接不同的神经元，而大脑依靠神经元来发送和接收信号。研究者表示，大脑会消耗大量的能量，但却没有替补资源，神经元需要葡萄糖和氧气来维持功能，血管则能够为其提供养分。最后研究者表示，后期他们还将继续深入研究来阐明雷帕霉素抑制年龄相关的大脑血管恶化的分子机制。

doi:10.1126/scitranslmed.aav4881

在一项新的研究中，来自美国和意大利的研究人员在β-地中海贫血小鼠模型和来自β-地中海贫血的细胞中发现自噬激活激酶ULK1在清除累积的α-珠蛋白中起关键作用。他们还发现ULK1缺乏会降低对红细胞前体细胞中的α-珠蛋白的自噬清除，并加剧这种疾病的表型，然而让经典自噬相关基因5（Atg5）失活仅产生相对较小的影响。相关研究结果发表在2019年8月21日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“The autophagy-activating kinase ULK1 mediates clearance of free α-globin in β-thalassemia ”。

利用mTORC1抑制剂雷帕霉素进行全身治疗可通过激活ULK1依赖性的自噬通路促进累积的α-珠蛋白清除并减轻β-地中海贫血小鼠模型中的病状。类似地，雷帕霉素减少源自β-地中海贫血患者CD34+细胞的成红血细胞（erythroblast，也称为红血球母细胞，幼红细胞）中的游离α-珠蛋白积累。

doi: 10.18632/aging.101976

2018年，加州大学洛杉矶分校(UCLA)的Steve Horvath与英国公共卫生部门的Ken Raj合作开发了一种改进算法，名为皮肤和血液时钟(Skin and Blood Clock)，既适用于体外培养的细胞，也适用于体内培养的细胞。利用这个表观遗传时钟，Raj和Horvath现在证明了雷帕霉素具有延缓衰老的作用，不仅适用于许多动物物种，也适用于人类细胞。

图片来源：Aging。

雷帕霉素的延长寿命特性可能是其多种作用的结果，包括但不一定限于抑制细胞衰老和表观遗传衰老，并有可能增强细胞增殖潜能。

doi: 10.1371/journal.pbio.3000252

近日，一项刊登在国际杂志PLoS Biology上的研究报告中，来自密歇根大学的科学家们通过研究揭示了一种抗衰老药物的新通路，研究者Xiaoli Zhang说道，溶酶体的主要功能就是维持细胞的健康状态，因为其会降解细胞中有害的物质，在压力发生期间，自噬作用会通过降解细胞中异常功能的组分并未细胞提供基本元件来维持细胞生存。

长期以来，研究人员认为，雷帕霉素能够靶向作用至少一种细胞通路，如今研究者发现了其中一种通路，即溶酶体膜上名为TRPML1的钙离子通道，相关研究发现也可能扩大雷帕霉素的用途。自噬对于细胞健康至关重要，其能作为维持细胞中蛋白和细胞器质量的废物回收利用通路，在自然老化过程中，细胞会处于充满功能异常的蛋白质和细胞器的培养液中，尤其是在诸如阿尔兹海默病和帕金森疾病等神经变性发生过程中，自噬过程依赖于溶酶体活性，TRPML1作为溶酶体上主要的钙离子通道，其在调节溶酶体功能上扮演着非常关键的角色。

研究者Haoxing Xu指出，如果没有该通道，你就会出现神经变性，如果你刺激了钙通道，那么就会出现抗神经变性效应；文章中，研究者利用了一种名为溶酶体膜片钳的技术分析了TRPML1通道，当研究人员给溶酶体应用雷帕霉素后，该通道会被打开，无论mTOR是否处于活性状态，这就提示，雷帕霉素能够在不依赖于mTOR的基础上激活TRPML1通道。

doi: 10.1073/pnas.1817251116

随着癌症治疗变得越来越复杂，我们需要更精细的药物输送系统，能够同时输送具有不同化学成分的多种药物。现在，来自哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)的研究人员已经开发出一种方法来制造纳米尺寸的药物递送载体，这种载体可以同时递送多种药物，比目前的方法更有效。在患有HER2乳腺肿瘤的小鼠身上测试了药物传递载体。他们发现，在总剂量为5和2.5 mg/kg的情况下，多西他赛、雷帕霉素和阿法替尼三种药物联合使用可分别抑制94%和87%的乳腺癌。多西他赛是治疗乳腺癌最有效的化疗药物之一。

"我们可以利用这些混合纳米载体，通过静脉注射，给患癌小鼠提供一种新的抗癌药物组合，我们发现对乳腺肿瘤的显着疗效。"美国海洋研究所(SEAS)客座教授、该研究的合着者Mingtan Hai说道。"这项工作使以前无法输送的化合物在癌症治疗中的使用成为可能，并为进一步在广泛的生物医学应用领域的发展奠定了基础。"

doi: 10.1016/j.cmet.2019.01.002

近日，一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中，来自匹兹堡大学的科学家们通过对动物模型和患者组织进行研究鉴别出了肝脏中的一条新型的分子通路，研究者指出，一种常用的抗排斥药物或能被重新定向来治疗特定类型的肝癌。

图片来源：Cell Reports/University of Pittsburgh。

研究者Satdarshan Monga说道，我们发现，β-连环蛋白基因发生突变的肝癌或许对雷帕霉素更加易感，而雷帕霉素是一种常用作器官移植过程中的抗排斥药物，这或许就能帮助研究者重新考虑雷帕霉素的新用途，利用其开发治疗肝癌（尤其是耐药性肝癌）的新型疗法。研究者指出，肝脏中中央静脉周围的一系列细胞中常常携带高水平的mTOR蛋白，mTOR蛋白作为对细胞新陈代谢非常重要的营养和能量传感器，其在β-连环蛋白处于活性状态的相同细胞中存在。

doi: 10.1038/s41418-018-0165-9

在最近发表在国际学术期刊Cell Death ＆ Differentiation上的一项研究中，来自韩国的研究人员发现线粒体ROS能够刺激PI3K/AKT/mTOR级联信号通路，激活的mTORC1随后会通过对自噬启动因子ULK1的317位丝氨酸进行磷酸化诱导自噬信号途径，并且可以上调参与自噬过程的多个Atg蛋白表达促进肌肉分化。

研究人员进一步用具有抗氧化作用的MitoQ或mTORC1抑制剂雷帕霉素进行处理，发现当ROS被清除或mTORC1受到抑制的时候，会影响ULK1的磷酸化以及Atg蛋白表达。

综上所述，该研究发现在肌肉分化过程中线粒体ROS能够通过激活mTOR，诱导细胞自噬对细胞架构进行重新改造，提出了线粒体ROS调节肌肉分化的一个新调控机制。

doi: 10.7554/eLife.32213

失去抑癌基因PTEN在前列腺癌中是非常常见的，一旦缺失这个基因，癌症就很可能发生。失去PTEN的一个下游效应是导致一种叫做蛋白激酶（Akt）B的蛋白质激活增加。Akt在细胞中有多种功能，包括促进代谢和细胞增殖——二者都是癌细胞需要的，因此会促进癌细胞失控生长和传播。Akt的过度激活使得癌细胞对化疗产生耐药性，但是旨在抑制Akt的药物开发都因为毒性而失败。Akt激活还会产生过量的活性氧（ROS），这是细胞代谢的副产物，会损伤细胞结构，包括DNA。

来自伊利诺伊大学的研究人员发现虽然癌细胞中的ROS水平相当高，这通常会帮助它们生长和增殖，但是ROS水平超过某一阈值就会产生毒性，这样就可以选择性杀死癌细胞同时不影响正常细胞。

为了增加癌细胞中的ROS水平，他们使用一种叫做异硫氰酸苯乙酯（PEITC）的天然化合物抑制了ROS清除因子。在PTEN缺失的小鼠前列腺癌模型中，PEITC联合另一种叫做雷帕霉素的药物几乎可以完全消除肿瘤，这些小鼠在治疗后6个月里都没有发生癌症复发的迹象。

接下来，研究人员靶向了Akt超活化的另一个下游代谢通路：一个叫做己糖激酶 2(HK2)的酶。研究人员发现当他们敲除小鼠前列腺癌模型中的HK2后，这些小鼠身上的肿瘤停止生长。研究人员在人前列腺癌细胞中发现了相同的现象——使HK2失活可以维持前列腺癌细胞对化疗的敏感性。

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